Cientistas nos EUA descobriram o mecanismo que, nas primeiras fases do desenvolvimento fetal humano, provoca a síndrome do X frágil ao “desligar” um único gene. Os seus resultados, que também mostram que é possível travar esse “silenciamento” genético in vitro com um composto químico – o que, segundo eles, poderá abrir a via ao tratamento desta e de outras doenças – são publicados na revista Science com data desta sexta-feira.
A síndrome do X frágil é a causa genética mais frequente de atraso mental hereditário e de autismo (é responsável por 5% dos casos de autismo). Surge quando um gene, chamado FMR1 e situado no cromossoma sexual X, é de repente desligado para sempre, por volta da 11.ª semana de gestação, o que impede o fabrico pelas células do cérebro do futuro bebé de uma proteína essencial à transmissão neuronal.
A síndrome é mais frequente nos rapazes, porque estes apenas possuem um cromossoma X (as raparigas possuem dois), afectando cerca de um rapaz em 4000 (contra uma em 8000 raparigas). Provoca não só deficiências intelectuais, como também perturbações emocionais e do comportamento. Não tem cura, nem tratamento.
Sabe-se há anos que a doença surge devido a uma mutação no gene FMR1 que consiste na repetição, centenas de vezes, de um trio das “letras” que compõem as moléculas de ADN: CGG (o “alfabeto” do ADN tem quatro letras, A, C, G, T). Sabe-se ainda que, a partir de mais de 200 repetições consecutivas desta sequência, o gene FMR1 vai literalmente abaixo, com as já referidas consequências.
Mas até aqui ninguém fazia ideia por que é que, abaixo de 200 repetições, uma pessoa pode ser portadora da síndrome, mas não apresentar nenhum dos seus sintomas. Os resultados agora obtidos por Samie Jaffrey, da Universidade Cornell (EUA), e colegas esclarecem este enigma.
Estes cientistas realizaram experiências em culturas de células estaminais derivadas de embriões humanos doados que tinham sido previamente diagnosticados como tendo síndrome do X frágil, uma vez que o seu gene FMR1 continha mais de 400 repetições da nefasta pequena sequência. As células estaminais embrionárias são capazes de dar origem a todos os tecidos do organismo.
Neste caso, a equipa de cientistas “obrigou” essas células a diferenciar-se em neurónios para conseguir monitorizar o que acontecia ao gene FMR1 durante as primeiras fases do desenvolvimento cerebral. Deixaram o sistema evoluir durante 60 dias e constataram então que a diferenciação celular – e o silenciamento do gene FMR1 – ocorriam após cerca de 50 dias. O mesmo acontece nos embriões humanos afectados pela síndrome do X frágil, quase no fim do primeiro trimestre de gravidez.
No início, explicam os autores, o gene FMR1 funcionava normalmente nas células em cultura. Em particular, essas células transcreviam a informação contida no gene FMR1 para uma outra forma de material genético, o ARN mensageiro, moléculas encarregadas de transmitir a ordem de fabrico da dita proteína à maquinaria celular prevista para o efeito. As células também fabricavam a tal proteína essencial ao desenvolvimento cerebral cujo fabrico é normalmente comandado pelo gene FMR1.
Mas de repente, ao 48º dia, tudo mudou. Tanto os níveis do ARNm como da proteína em causa caíram a pique. Por alguma razão, o gene FMR1 tinha sido desligado.
Os cientistas descobriram então que o que provocara essa repentina disrupção genética era que partes do ARN mensageiro transcrito a partir do gene FMR1 mutado tinham literalmente empatado o funcionamento daquele gene, colando-se ao seu ADN e impedindo o seu normal funcionamento. E que isso tinha acontecido precisamente por causa do elevado número de repetições da tríade CGG no gene mutado.
“Descobrimos que o ARN mensageiro é capaz de encravar o ADN do gene FMR1, desligando o gene”, diz Jaffrey em comunicado da sua universidade. “Isto é algo que até aqui ninguém sabia.”
A molécula de ADN é composta por duas cadeias de “letras”, quimicamente ligadas entre si e enroladas uma em torno da outra numa dupla hélice. As duas cadeias são complementares: cada letra C numa delas corresponde a um G na outra e cada A a um T. Mas o que acontece aqui de diferente é que é o ARN mensageiro do gene FMR1 que se liga a uma sequência complementar numa das cadeias de ADN. “Trata-se de um novo tipo de mecanismo biológico, onde uma interacção entre o ARN e o ADN do gene da síndrome do X frágil provoca a doença”, frisa Jaffrey.
“Como a mutação no gene FMR1 responsável pela síndrome do X frágil consiste numa longa sequência genética repetitiva”, explica ainda o investigador, “é muito fácil que uma porção suficientemente longa dessa sequência, quando transcrita para ARN mensageiro, encontre a seguir, no próprio ADN do gene, uma sequência complementar.” E, quando isto acontece, o ARN mensageiro agarra-se ao ADN, numa associação híbrida que até aqui não se sabia ser possível e que inactiva definitivamente o gene.
Isto significa, em particular, que é de facto o número de repetições daquela sequência de três letras do ADN presente no gene FMR1 que condiciona a manifestação ou não da síndrome do X frágil. O enigma do número de repetições necessárias para causar doença parece portanto ter sido resolvido.
Os investigadores já estão à procura de mecanismos de associação ARN-ADN semelhantes noutras doenças igualmente causadas por repetições genéticas, tais como a Huntington (doença degenerativa do cérebro), a distrofia miotónica (que provoca degeneração muscular, cataratas, problemas cardíacos, etc.), a síndrome de Jacobsen (que causa deficiências cognitivas e físicas) e a forma hereditária da esclerose amiotrófica lateral (ou ALS, a doença que padece o físico britânico Stephen Hawking).
“Este mecanismo completamente novo, no qual fragmentos de ARN conseguem silenciar genes, poderá estar envolvido em muitas outras doenças”, frisa Jaffrey. “Esperamos ser possível um dia encontrar fármacos capazes de interferir com este novo tipo de processo patológico.”
